Colesterol IV

A quantidade de perguntas sobre colesterol atingiu uma massa crítica nos últimos dias.

Eu entendo o receio das pessoas, mas não consigo deixar de me indignar quando recebo perguntas do tipo “Eu estou seguindo uma dieta páleo low carb há 6 meses, perdi 15 Kg, me sinto ótimo, minhas enxaquecas passaram, não sinto mais fome o tempo todo, durmo melhor. Mas meu colesterol subiu de 170 para 210, eu meu [médico/nutricionista/amigo/mãe] disse que eu tenho que parar com essa coisa se não vou morrer. O que faço?”

Onde e por que perdemos o bom senso? Quando foi que a medicina deixou de tratar doenças, e passou a tratar números? Quando foi que passamos a ignorar que a sensação de bem estar costuma ser um sinal de saúde?

Em Colesterol I, eu expliquei como surgiu a ideia de que colestrol pudesse ser algo ruim: uma combinação de má ciência básica e de um estudo epidemiológico mal feito da década de 1950.

Em colestrol II, eu mostrei que até 1957 nem mesmo a Associação Americana de Cardiologia estava convencida de que se deveria mudar a dieta das pessoas por causa de colesterol. No entanto, apenas 4 anos após, a maré começava a mudar, por motivos políticos, e não científicos.

Em colesterol III, eu detalhei os grandes estudos prospectivos e randomizados que demonstraram que reduzir a gordura na dieta não tem NENHUM impacto na mortalidade em homens e mulheres. Além disso, que estudos epidemiológico mais bem feitos sugerem que quanto maior o consumo de gordura per capita, menor a incidência de doenças cardiovasculares.

Na postagem atual, vamos começar a entrar de cabeça no cerne da questão: o quão importante é, afinal, o colesterol como marcador de risco, o quão eficazes são os remédios para colesterol, e quanto disso tudo não passa de interesse econômico.

A melhor reportagem que já li sobre o assunto foi publicada há vários anos (2008), mas fiz questão de traduzir. É um outro exemplo de jornalismo de alto nível, nada dessa coisa rasteira que vemos por aqui. Entrevistas com cientistas importantes de várias universidades, defendendo ambos lados da questão, e tratando o leitor como um ser inteligente que é capaz de chegar à próprias conclusões.

A reportagem original pode ser encontrada no seguinte endereço:

http://www.businessweek.com/stories/2008-01-16/do-cholesterol-drugs-do-any-good

Os remédios para colesterol trazem algum benefício?

By John Carey on January 16, 2008

A pesquisa sugere que, exceto para pacientes cardiopatas de alto risco, os benefícios de estatinas como o Lípitor são artificialmente exagerados.

O colesterol de Martin Winn vinha aumentando. Pedalando colina acima, ele sentiu dor no peito, que poderia ser angina. Então ele e seu médico decidiram que ele deveria começar a usar uma medicação para baixar o colesterol, uma chamada “estatina”. E ele estava em boa companhia. Estas são as drogas mais vendidas da história, usadas por mais de 13 milhões de americanos e cerca de 12 milhões de pessoas no resto do mundo, produzindo 27,8 bilhões de dólares em vendas apenas em 2006. Metade disso foi para a Pfizer, por sua estatina líder de mercado, o Lípitor. As estatinas certamente funcionaram como deviam para o Sr. Winn, reduzindo seu colesterol em 20%. “Eu presumi que teria uma vida mais longa”, disse o maquinista aposentado de Vancouver, Canadá, agora com 71 anos. Mas aqui a história toma outro rumo. O médico de Winn, James M. Wright, não é um médico qualquer. Professor na Universidade da Colúmbia Britânica, ele também é diretor do projeto Iniciativa Terapêutica, financiado pelo governo canadense, cujo objetivo é analisar detalhadamente os dados existentes sobre drogas específicas e descobrir o quanto elas realmente funcionam. Justamente no momento em que Winn começava seu tratamento, o time de Wright estava analisando as evidências do estudos realizados com estatinas, e não estava gostando nada do que começava a descobrir.

Sim, Wright constatou, as drogas podem salvar a vida de alguns pacientes que já sofreram ataques cardíacos previamente, reduzindo um pouco as chances de um novo ataque que poderia levar a uma morte prematura. Mas Wright teve uma surpresa ao olhar os dados da maioria dos pacientes que, como Winn, não têm doenças cardíacas prévias. Ele não achou nenhum benefício para pessoas com mais de 65 anos, não interessa o quanto seu colesterol baixasse, e nenhum benefício para mulheres de qualquer faixa etária. Ele encontrou uma diminuta redução no número de ataques cardíacos em homens de meia-idade que tomavam estatinas em estudos clínicos. Mas, mesmo para estes homens, não havia diminuição na mortalidade total ou no número de doenças requerendo hospitalização – apesar de grandes reduções do colesterol “ruim”. “A maior parte das pessoas está tomando algo sem chance de benefício e com risco de prejuízo”, diz Wright. Baseado nas evidências, e no fato de que a dor de Winn na verdade não era angina, Wright mudou de ideia e suspendeu o tratamento de Winn com estatinas. Winn também ficou convencido: “já que não parece haver benefício”, diz ele, “eu parei de tomar”.

Mas, espere um minuto! Os americanos são bombardeados pelos médicos, indústria farmacêutica e a mídia com a mensagem de que níveis altos de colesterol “ruim” são uma passagem expressa para o túmulo, e que precisamos baixá-los. As estatinas, continua a mensagem, são as armas mais potentes nesta luta. Tais drogas são consideradas tão essenciais que, de acordo com as diretrizes governamentais oficiais do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (NCEP), 40 milhões de americanos deveriam consumi-las diariamente. Alguns pesquisadores chegaram a sugerir, meio de brincadeira, que estas medicações deveriam ser colocadas no sistema de tratamento de água, como o flúor para os dentes. As estatinas são vendidas por gigantes como a Merck (Mevacor, Zocor), AstraZenenca (Crestor) e Bristol-Myers Squibb (Pravacol), além da Pfizer (Lípitor). É quase impossível evitar as mensagens da indústria de como estas drogas seriam vitais. Um comercial atual de TV e jornal da Pfizer, por exemplo, tem como garoto-propaganda o inventor do coração artificial e usuário de Lípitor, Dr. Robert Jarvik. O anúncio impresso proclama: “Lípitor reduz o risco de ataque cardíaco em 36%… em pacientes com múltiplos fatores de risco para a doença”.

Então, como pode alguém questionar o benefício de uma droga dessas?

Para começar, muitos pesquisadores têm dúvidas, antes de mais nada, sobre a real necessidade de reduzir os níveis de colesterol. Estas dúvidas foram reforçadas no último dia 14 de janeiro, quando a Merk e a Schering-Plough revelaram o resultado de um estudo no qual uma droga popular para redução de colesterol, uma estatina, foi reforçada por outra, Zetia, que funciona com um mecanismo de ação diferente. A combinação teve sucesso em reduzir o colesterol dos pacientes ainda mais do que apenas a estatina. Mas, mesmo após 2 anos de tratamento, esta redução adicional não trouxe nenhum benefício à saúde.

FAZENDO AS CONTAS

O segundo ponto crucial está escondido à vista de todos no próprio anúncio de jornal da Pfizer para o Lípitor. A dramática estatística de redução de 36% tem um asterisco. Leia a letra miúda. Lá diz: “Isto significa que em um grande estudo clínco, 3% dos pacientes tomando uma pílula de açúcar (placebo) tiveram ataque cardíaco comparado com 2% dos pacientes usando Lípitor”.

Agora, algumas contas simples. Os número nesta frase significam que, para cada 100 pacientes no estudo, que durou 3 anos e 1/3, 3 pessoas tomando placebo e 2 pessoas tomando Lípitor tiveram ataques cardíacos. Que diferença fez o remédio? UM ataque cardíaco a menos em cada 100 pessoas. Isto significa que para evitar que UMA pessoa tenha um ataque cardíaco, 100 pessoas precisam tomar Lípitor por mais de 3 anos. As outras 99 não têm nenhum benefício mensurável. Ou, para colocar nos termos de uma estatística pouco conhecida, mas muito útil, o Número que Necessita ser Tratado (NNT) para que uma pessoa se beneficie é 100.

Compare isso com, digamos, a atual terapia padrão para erradicar a bactéria causadora de úlcera do estômago H. pylori. O NNT é 1,1. Dê a droga para 11 pessoas, e 10 serão curadas.

Um NNT baixo é o tipo de resposta efetiva que muitos pacientes esperam dos remédios que usam. Quando médicos como Wright e outros explicam aos pacientes sem história prévia de doença cardíaca que apenas 1 em cada 100 tem a possibilidade de se beneficiar, a maioria fica pasma. Muitos, como Winn, decidem não tomar.

Além disso, há boas razões para crer que o benefício geral para muitos pacientes é ainda menor do que o NNT de 100 sugere. Este NNT foi determinando em um estudo patrocinando pela indústria, usando pacientes cuidadosamente selecionados com múltiplos fatores de risco, incluindo pressão alta e tabagismo. Em contraste, o único estudo grande patrocinado pelo governo, e não pelas indústrias, não achou absolutamente nenhum benefício estatisticamente significativo. E, devido ao fato de que os estudos clínicos sofrem de vieses potenciais, resultados alegando pequenos benefícios são sempre suspeitos, diz o Dr. Nortin M. Hadler, professor de medicina da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e há muitos anos um crítico da indústria farmacêutica. “Qualquer tratamento com um NNT acima de 50 é pior que uma loteria; pode não haver nenhum vencedor”, ele argumenta. Vários estudos recentes situam o NNT das estatinas em 250 ou mais para pacientes de baixo risco, mesmo que as tomem por 5 anos ou mais. “E se você colocasse 250 pessoas em uma sala e dissesse a elas que cada uma pagaria 1000 dólares por ano por um remédio que teriam de tomar todos os dias, que muitos teriam diarreia ou dores musculares, mas que 249 deles não teria nenhum benefício? E que o mesmo benefício poderia ser obtido com exercício? Quantos você acha que tomariam?” pergunta o crítico da indústria Dr. Jerome R. Hoffman, professor de clínica médica da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA).

As companhias farmacêuticas e os proponentes das estatinas admitem que os Números que Necessitam ser Tratados são altos. “Como você calculou, o NNT fica em torno de 100 neste estudo”, disseram os representantes da Pfizer em uma resposta escrita às nossas indagações. Mas os proponentes das estatinas têm vários conta-argumentos. Primeiro, eles insistem que um NNT alto nem sempre significa que uma droga não seva ser largamente utilizada. Afinal, se milhões de pessoas usarem, mesmo o pequeno benefício representando por um NNT de 100 resultaria em milhares de ataques cardíacos prevenidos.

Este é um argumento legítimo, que levanta uma questão dura sobre políticas de saúde. Quanto devemos gastar em medidas preventivas, como o uso de estatinas ou rastreamento de câncer de próstata, que acabam beneficiando apenas um pequeno grupo de pessoas? “Tudo depende de se nós pensamos que a população é que importa, e neste caso seríamos a favor das estatinas, ou se pensamos no indivíduo, e então não deveríamos ser a favor”, diz o Dr. Peter Trewby, médico consultor no Hospital Darlington Memorial na Inglaterra. “Algo que tem valor para a sociedade pode ter pouco valor para o indivíduo”. Pense em uma rifa para uma instituição de caridade. É por uma boa causa, mas a sua chance de ganhar o prêmio é pequena.

Os proponentes das estatinas também argumentam que quando os NNT’s são calculados depois que as drogas foram usadas por apenas 3 ou 5 anos, acabam ficando muito altos. A Pfizer argumenta que embora apenas um ataque cardíaco tenha sido prevenido para cada 100 pessoas neste estudo, “existe a possibilidade de que vários ou mesmo todos se beneficiem” ao reduzirem seu risco de ataques futuros. E o benefício aumentaria se as drogas fossem usadas por mais anos, acreditam os apoiadores. “Não faz sentido tomar uma estatina por apenas 5 anos”, diz Scott M. Grundy, presidente do comitê do NCEP que prega uso mais agressivo de estatinas e diretor do Centro de Nutrição Humana do Centro Médico do Sudoeste da Universidade do Texas em Dallas. “Quando você toma uma droga para reduzir o colesterol, é um enorme compromisso”, diz ele. “É para a vida toda”. Grundy acha que a chance de ter um ataque cardíaco no curso de uma vida inteira é de 30 a 50% (mais alto para homens do que para mulheres). As estatinas, ele argumenta, reduzem o risco em cerca de 30%. Como resultado, tomar as drogas por 30 anos ou mais evitaria 9 a 15 ataques cardíacos para cada 100 pessoas. Assim, apenas 7 a 11 pessoas teriam de tomar as drogas a vida inteira para que uma se beneficiasse.

O críticos respondem que esta visão mais otimista requer vários saltos de fé. Uma redução de 30% nos ataques cardíacos é “o melhor cenário, não encontrado em vários estudos”, diz Wright. Além do mais, as estatinas vêm sendo usadas há 20 anos, e há pouca evidência de que o NNT diminua à medida que o tempo de uso aumenta. Mais importante, os estudos com estatinas feitos em pessoas sem doença cardíaca pré-existente não mostraram redução em número de mortes e eventos de saúde graves, e despeito de uma pequena queda nos ataques do coração. “Nós devemos dizer aos pacientes que a pequena redução de risco cardiovascular será substituída por outras doenças sérias”, diz o Dr. John Abramson, instrutor clínico na Escola de Medicina de Harvard e autor de “América com Overdose”.

MUDANÇAS DE ESTILO DE VIDA

Em sua resposta por escrito, a Pfizer não questionou esta afirmação-chave: que as drogas não reduzem mortes ou doenças sérias em quem não tem doença cardíaca pré-existente. Ao invés disso, a companhia repetiu que as estatinas reduzem o “risco de morte por eventos coronarianos” e acrescentou que a análise de Wright ainda não havia sido publicada em uma revista científica peer reviewed (revisada por seus pares).

Se soubéssemos com certeza que um remédio é completamente seguro e barato, então seu uso disseminado seria obviamente bom, mesmo com um alto NNT de 100. Mas cerca de 10 a 15% dos usuários de estatinas sofrem de efeitos colaterais, incluindo dores musculares, problemas cognitivos e disfunção sexual. E o uso disseminado das estatinas vem com um custo atrelado de bilhões de dólares por ano, não apenas pelas drogas em si, mas pelas visitas, exames de colesterol e outros testes. Como os dólares destinados à saúde são finitos, os “recursos estão deixando de ir para coisas que de fato apresentam benefícios”, diz a Dra. Beatrice A. Golomb, professora de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego.

O que poderia funcionar melhor? Quem sabe estimular as pessoas a adotarem uma dieta mediterrânea ou simplesmente a comer mais peixe. Em vários estudos, ambas mudanças no estilo de vida provocaram quedas maiores nos ataques cardíacos do que as estatinas, embora os estudos fossem muito pequenos para serem completamente convincentes. Estar fisicamente em forma também é importante. “As coisas que realmente funcionam são estilo de vida, exercício, dieta e redução de peso”, diz Hoffman da UCLA. “Estas coisas ainda tem um NNT alto, mas custam muito menos do que as drogas, e têm benefícios para a qualidade de vida”.

Questões difíceis de risco-benefício cercam a maior parte das drogas, não apenas as estatinas. Um pequeno segredinho sujo da medicina moderna é que muitas drogas funcionam em apenas uma minoria das pessoas. “Há uma tendência de acreditar que os remédios funcionam muito bem, mas as pessoas ficariam surpresas se soubessem a real magnitude dos benefícios”, diz o Dr. Steven Woloshin, professor de medicina na Escola de Medicina Dartmouth.

Um bom exemplo: os beta-bloqueadores são vistos como essenciais no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.  E no entanto, estudos mostram que uma média de 24 pacientes precisa usar estas drogas por sete meses para evitar UMA hospitalização por insuficiência cardíaca (um NNT de 24, portanto). E 40 precisam usar para evitar uma morte (NNT de 40). “Mesmo para medicações que consideramos muito eficientes, nós vemos NNT’s na ordem de 20 ou mais”, diz o Dr. Henry C. Barry, professor de medicina de família na Escola de Medicina da Universidade do Estado de Michigan.

Para muitas drogas, os NNT’s são grandes. Pegue o exemplo do Avandia, a droga da GlaxoSmithKline (GSK) para prevenir a progressão mortal do diabetes. Este campeão de vendas, com 2,6 bilhões de dólares em vendas apenas no mercado americano, produziu manchetes em 2007 quando uma análise dos dados dos ensaios clínicos  mostrou um aumento do risco de ataques cardíacos. E a história quase não contada: há muito pouca evidência de que a droga sequer ajude os pacientes. Sim, Avandia é muito eficaz em baixar o açúcar no sangue, da mesma forma que as estatinas baixam o colesterol. Mas isto não se traduz na prevenção das terríveis consequências do diabetes, incluindo doença cardíaca, derrames e insuficiência renal. Ensaios clínicos “falharam em detectar uma redução significativa de eventos cardiovasculares mesmo com excelente controle da glicose”, escreveu o Dr. Clifford J. Rosen, presidente do comitê do FDA (o equivalente da ANVISA nos EUA) que avaliou o Avandia, em um comentário recentemente publicado no New England Journal of Medicine. “Avandia é o maior exemplo de tudo o que há de mais errado no nosso sistema”, diz Hoffman da UCLA. “Seu NNT é quase infinito”.

Sobre Avandia, o Dr. Murray Stewart, vice presidente de desenvolvimento clínico da GSK, diz que as evidências de seus benefícios contra doença cardíaca e outra complicações do diabetes “ainda são inconclusivas”. Mas a droga tem outros benefícios, ele argumenta, como retardar o início do uso de insulina.

Quando outras medicações largamente tidas como eficazes foram colocadas a prova em ensaios clínicos, muitas falharam. Terapia de reposição hormonal não protegia contra doença cardíaca. Drogas antipsicóticas eram menos eficazes do que placebo em reduzir a agressividade de pacientes com deficiência intelectual.

A verdade sobre a efetividade das drogas não seria tão preocupante se os consumidores e médicos tivessem um quadro acurado sobre o estado do conhecimento atual e pudessem fazer decisões racionais sobre os tratamentos. Estudos de Trewby (Darlington Hospital), Wright (UCB) e outros mostram que os pacientes esperam muito mais dos medicamentos do que eles realmente são capazes de oferecer.

Por que o descompasso? Parte da culpa está na forma como os resultados são apresentados. Um declínio de 36% nos ataques cardíacos soa muito mais dramático e importante do que um NNT de 100. “É chocante quando se descobre o NNT”, diz o Dr. Barnett S. Kramer, diretor do escritório de aplicação médica de pesquisas no Instituto Nacional de Saúde. As companhias farmacêuticas tiram total proveito disso; elas anunciam as grandes quedas percentuais em, digamos, ataques cardíacos, em obscurecem o NNT. Mas, quando trata-se de efeitos colaterais, a coisa se inverte, descartando-se preocupações afirmando-se que apenas 1 em cada 100 pessoas sofrem aquele efeito colateral, mesmo que isso signifique um aumento de 50% . “Muitos médicos não conhecem o conceito de NNT”, diz o Dr. Darshak Sanghavi, um cardiologista pediátrico e professor assistente de pediatria na Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts, e um fã do NNT.

Toda a história das estatinas é um clássico caso de boas drogas cujo uso foi por demais forçado, argumenta o Dr. Howard Brody, professor de medicina de família da Universidade do Texas em Galveston. O negócio da indústria farmacêutica é, afinal, um negócio. Espera-se das empresas que alavanquem as vendas e aumentem os retornos dos acionistas. O problema que elas enfrentam, contundo, é que muitas drogas são efetivas para apenas um pequeno subgrupo de doentes. No caso das estatinas, este grupo são os pacientes que já sofreram ataques cardíacos. Mas este não é um mercado muito grande. Assim, as companhias têm todo o incentivo para comercializar suas drogas como se fossem essenciais para um número muito maior de indivíduos para os quais os benefícios serão, por definição, muito menores. “O que o astuto departamento de marketing da Pfizer e de outras companhias fez foi torcer a realidade para fazer com que todo mundo com colesterol alto acreditasse que eles realmente precisavam reduzi-lo”, diz o Dr. Bryan A. Liang, diretor do Instituto de Estudos sobre Direito da Saúde da Escola de Direito do Oeste da Califórnia e co-diretor do Centro para a Segurança dos Pacientes de San Diego. “Era apenas pseudociência, nunca dizer a verdade subjacente, que é o fato de que estas drogas não nos ajudam a não ser que você já tenha doença cardíaca pré-existente”. O marketing funcionou, diz Liang, “mesmo com todos os estudos e pessoas protestando e gritando, eu inclusive, de que nada disso é baseado em evidências”.


A Pfizer responde que a indústria é “altamente regulamentada”, e que todas as mensagens em anúncios e no marketing “refletem acuradamente a bula do Lípitor e os dados dos ensaios clínicos”.


Os fabricantes, contudo, se asseguram de que os pesquisadores e médicos que exaltam os benefícios das medicações sejam bem recompensados. “É quase impossível encontrar alguém que acredite fortemente nas estatinas e que não receba muito dinheiro da indústria”, diz o Dr. Rodney A. Hayward, professor de medicina interna da Escola de Medicina da Universidade de Michigan. A atualização de 2004 das diretrizes do NCEP produziram manchetes ao recomendar valores mais baixos para o colesterol “ruim”, o que faria com que mais americanos tomassem as drogas. Mas houve  também uma acalorada controvérsia sobre o fato de que 8 dos 9 membros do painel de especialistas responsável por tal mudança tinham laços financeiros com a indústria farmacêutica. “O processo da confecção das diretrizes desandou”, diz Barry, da Universidade Estadual de Michigan. Ele e 34 outros especialistas mandaram uma petição de protesto para o Instituto Nacional de Saúde (NIH), dizendo que as evidências eram fracas e que os membros do painel eram suspeitos devido a seus laços com as companhias farmacêuticas.

FÁCIL DE MEDIR

Os conflitos de interesse são “muito importantes para organizações como a nossa, e estamos levando este assunto a sério”, respondeu o Dr. James I. Cleeman, uma autoridade do NIH e coordenador do NCEP. “Mas os fatos científicos ainda assim estão todos corretos”.

Não obstante, a confiança de Cleeman não é universalmente aceita. Para os críticos das estatinas, os americanos passaram a confiar demais em marcadores de saúde de fácil visualização. As pessoas gostam de ter um número, como os níveis de colesterol, que pode ser monitorado e alterado. “Uma vez que você diz às pessoas um número, ela ficam fixadas nele e tentam melhorá-lo”, diz Brody da Universidade do Texas. Além disso, “a cultura americana é tal que fazer alguma coisa nos faz sentir melhor do que simplesmente observar e esperar sem fazer nada”, diz Barry. E isto se aplica aos médicos também. Eles estão sendo pressionados pelas diretrizes nacionais, pelo pedido dos próprios pacientes e por regras de remuneração dos convênios que premiam os médicos que medem e reduzem mais o colesterol. “Eu cheguei a cair nessa”, diz Brody. Não cair nessa é quase impossível, ele acrescenta. “Se um médico sugere que talvez seja uma boa não medir o colesterol, vários pacientes vão correr para fora do consultório afirmando que o sujeito é um charlatão”. Ainda assim, Brody acabou mudando de ideia. “Agora vejo que é um mito que todas as pessoas devam medir o seu colesterol”, ele diz. “Retrospectivamente, era óbvio. Dãã! Como é que não vi isso antes??”.

O colesterol é apenas um dos fatores de risco para doença coronariana. O Dr. Ronald M. Krauss, diretor de Pesquisa sobre Aterosclerose no Instituto de Pesquisas de Oakland, explica que que níveis mais elevados de LDL de fato ajudam a criar as condições para doença cardíaca ao contribuir para o surgimento de placas nas artérias. Mas algo mais precisa acontecer antes que as pessoas de fato desenvolvam doença coronariana. “Quando você olha para os pacientes com doença cardíaca, seus níveis de colesterol não são muito maiores do que o daqueles sem doença cardíaca”, ele diz. Compare países, por exemplo. Os espanhóis têm níveis de LDL semelhantes aos dos americanos, mas menos da metade da doença cardíaca. Os suíços têm colesterol ainda mais alto, mas suas taxas de doença cardíaca também são menores. Os aborígenes australianos que vivem nas cidades têm colesterol baixo, e altas taxas de doença cardíaca. 

Além disso, diz Barry da Universidade de Michigan, outras medicações para a redução do colesterol que não as estatinas “não previnem ataques cardíacos ou derrames”. Olhe, por exemplo, o Zetia, que bloqueia a absorção de colesterol no intestino. Comercializado pela Merck e pela Schering-Plough, a droga produziu um resultado de 1,5 bilhão de dólares em 2006, com vendas aumentando 25% na primeira metade de 2007. As companhias combinaram-no com uma estatina para criar uma droga chamada Vytorin, com mais de 2 bilhões de dólares em vendas em 2007.

Em um estudo muito aguardado completado em 2006, as companhias compararam Zetia + estatina versus Zetia sozinho em pacientes com colesterol geneticamente elevado. Mas os fabricantes postergaram o anúncio dos resultados, o que levou a uma grande revolta da comunidade científica a até mesmo a uma ameaça de uma CPI do Congresso americano. Os resultados foram finalmente revelados em 14 de janeiro, e mostraram que a combinação de Zetia com a estatina reduziu os níveis de LDL mais do que a estatina sozinha. Mas isto não trouxe nenhum benefício adicional. Na verdade, as paredes das artérias dos pacientes ficaram MAIS espessas no grupo que usou a droga combinada do que no que usou apenas a estatina. Skip Irvine, um porta-voz da joint venture farmacêutica, disse que o estudo era pequeno e insiste que há “forte relação entre reduzir o colesterol LDL e reduzir o risco de morte cardiovascular”.

LDL IRRELEVANTE?

Se reduzir o colesterol em si não é uma panaceia, então por que as estatinas funcionam em pessoas que já tiveram ataques cardíacos? Em seu laboratório na Unidade de Medicina Vascular do Brigham & Women’s Hospital em Cambridge, Mass., o Dr. James K. Liao começou a trabalhar sobre este enigma há mais de uma década. A resposta, ele suspeita, é que as estatinas têm outros efeitos biológicos.

Desde então, Liao e seu grupo já provaram sua teoria. Primeiro, um pouco de bioquímica. As estatinas funcionam prejudicando a produção de uma substância que se transforma em colesterol no fígado, diminuindo assim sua quantidade no sangue. Mas resulta que a mesma substância é necessária para produzir outras substâncias no corpo. Pense em uma fábrica de brinquedos em que o mesmo plástico é transformado em carros, caminhões e trenzinhos de brinquedo. Reduzir a produção de plástico corta não apenas a produção de carros (colesterol), mas também de caminhões e trenzinhos. No corpo, estes produtos adicionais são moléculas sinalizadoras que fazem com que diferentes genes liguem-se ou desliguem-se, causando tanto para-efeitos como benefícios.

Liao determinou algumas destas rotas bioquímicas. Seu trabalho recente mostra que um dos “caminhões”, uma molécula chamada Rho-kinase, é chave. Ao reduzir a quantidade desta enzima, as estatinas diminuem a inflamação que danifica as artérias. Quando Liao produziu ratos que não produzem Rho-kinase, eles não desenvolvem doença cardíaca. “A redução do colesterol não é a razão por trás do benefício das estatinas”, ele conclui.

O trabalho também oferece uma explicação possível sobre por que o benefício é visto principalmente em pessoas com doença cardíaca pré-existente, e não em pessoas que apenas têm colesterol elevado. Sendo relativamente saudáveis, seus níveis de Rho-kinase são normais, e há pouca inflamação. Mas quando as pessoas fumam ou têm pressão alta, seus níveis de Rho-kinase sobem. As estatinas então reduziriam os níveis para próximo do normal, combatendo os efeitos das coisas ruins.

Junte todas as peças e “as evidências atuais permitem ignorar o colesterol LDL completamente”, diz Hayward da Universidade de Michigan. Em um país onde baixar o colesterol é normalmente visto como uma questão de vida ou morte, estas são palavras bem fortes. Um cardiologista proeminente e grande promotor das estatinas disse em recentemente em um simpósio que “Hayward deveria ser responsabilizado em um tribunal por dizer coisas que estão matando pessoas”, Hayward relembra. Cleeman, do NECP, acrescenta que, em seu ponto de vista, as evidências contra Hayward são enormes.

Mas embora as novas análises possam irritar aqueles que construíram suas carreiras ao redor da necessidade de reduzir o LDL, elas também apontam para maneiras de empregar as estatinas mais eficientemente. Surpreendentemente, ambos lados no debate concordam na abordagem geral. Para qualquer um preocupado com doença cardíaca, o primeiro passo deveria sempre ser uma dieta melhor e mais atividade física. Faça isso, e “nós reduziríamos de forma tão dramática o número de pessoas em risco” que muito menos medicação seria necessária, diz Krauss. Para aquelas pessoas que ainda pudessem se beneficiar de tratamento, uma análise recente de Hayward mostra que as estatinas poderiam ser prescritas de forma mais adequada baseado no risco de doença cardíaca do paciente, e não em seus níveis de colesterol LDL. Quanto maior o risco, melhor as estatinas parecem funcionar. “Se dois pacientes têm o mesmo risco, as evidências indicam que eles têm o mesmo benefício das estatinas, independentemente de seus níveis de LDL”, diz Hayward.

Formas de fazer uma sintonia fina podem estar a caminho. A companhia que primeiro sequenciou o genoma humano, o Grupo Celera, identificou uma variante genética que prediz quem se beneficiará destas drogas. Cerca de 60% da população tem esta variante, diz o Dr. John Sninsky, vice presidente de pesquisa, e, para os outros 40%, o NNT é altíssimo. “E isto não tem nenhuma relação com seus níveis de colesterol”, acrescenta Sninsky.

Se as drogas fossem usadas de forma mais racional, a indústria farmacêutica sofreria um baque. Mas a saúde da nação e nossos bolsos ficariam muito melhores. Poderá acontecer? Será que os dados sobre NNT, a fraca conexão com o colesterol, e o conhecimento sobre as variações genéticas mudará as crenças dos pacientes e médicos? Não até que o país mude os incentivos empregados na saúde, diz Hoffman da UCLA. “Da forma que nosso sistema de saúde funciona, ele não é baseado em dados, é baseado no que dá mais dinheiro“.


P.S.: estou ciente de que um novo estudo, denominado Jupiter, patrocinado pela indústria, surgiu no final de 2008 (depois da publicação do texto acima) sugerindo benefícios em pacientes com colesterol normal, sem história de doença cardíaca mas com sinais de inflamação nas artérias. Em um artigo futuro, farei a crítica deste estudo. No momento, ele apenas reforça o fato de que o colesterol não muito a ver com o efeito das estatinas.