quarta-feira, 27 de abril de 2016

Desfechos moles e desfechos duros - o caso da manteiga e do óleo de milho



Imagine a seguinte situação hipotética:

Suponhamos que houvesse um remédio que aumentasse o seu "colesterol bom" (HDL) e, ao mesmo tempo, diminuísse o seu "colesterol ruim" (LDL). Seria perfeito, não é mesmo? O que poderia ser melhor do que um comprimido que pudesse, ao mesmo tempo, aumentar uma coisa boa, e reduzir uma coisa ruim?


Então, não precisa mais imaginar. Este milagre existe! A droga evacetrapib, do laboratório farmacêutico Lilly, reduz o seu LDL em 37% e, simultaneamente, eleva o HDL em inacreditáveis 130%. De fato, é a terceira droga com o mesmo mecanismo de ação, e é a terceira droga a falhar nos ensaios clínicos randomizados. Sobre a primeira delas, já escrevi (sugiro ler agora, antes de continuar)

Falhar como, se o LDL caiu muito, e o HDL subiu mais ainda?? Isso não seria definido como um estrondoso sucesso?

LDL, HDL, são exames de sangue, não são doenças. O que você sente quando seu LDL está alto? Nada. O que você sente quando seu HDL está baixo? Nada. O ÚNICO motivo pelo qual você tem algum interesse nesses números é a crença de que eles irão determinar as suas chances de ter um ataque cardíaco, ou de estar vivo, nos próximo anos. 


LDL e HDL são desfechos "moles" ("soft endpoints"); ataques cardíacos e mortes são desfechos "duros" ("hard endpoints").


O motivo pelo qual a droga evacetrapib e suas predecessoras foram um fracasso foi o fato de que, a despeito de bons resultados no que diz respeito aos desfechos moles, os resultados foram nulos no que diz respeito aos desfechos duros, que são os que realmente interessam (mortes cardiovasculares, ataques cardíacos, derrames, necessidade de cirurgias de coronárias ou de  hospitalização por dor no peito devido a angina instável). No caso da primeira droga da classe, o torcetrapib, o grupo no qual o LDL caiu e o HDL subiu morreu MAIS, e não menos.

Ou seja: desfechos moles são um primeiro passo em termos de pesquisa médica, mas não são substitutos para desfechos duros. O que interessa são os desfechos duros. Ok?

É sabido que gordura saturada aumenta o colesterol total. Aliás, este foi o motivo pelo qual, nos anos 1960, surgiu a ideia de recomendar a sua restrição. O raciocínio simplista era: reduza-se a gordura saturada, o colesterol (um desfecho MOLE) irá cair, e a incidência de doenças cardíacas (desfecho DURO) será drasticamente reduzida (hipótese jamais comprovada).

Pois bem, os anos foram passando, e as evidências foram-se acumulando de que a restrição da gordura na dieta não produzia alterações em desfechos duros, isto é, mortes (veja, aqui, por exemplo).

Na semana passada, porém, veio à luz um fato estarrecedor. O maior ensaio clínico randomizado jamais realizado sobre os efeitos de substituir a manteiga por óleo de milho (substituir a gordura saturada por gordura poliinsaturada, aquela com um adesivo escrito "cuide de seu coração") foi conduzido no final dos anos 60 e início dos anos 70. Estarrecedor por quê? Porque os resultados completos nunca foram publicados!!! E por quê não? Porque mostraram o contrário do que todos imaginavam. E sabe quem era um dos co-autores do estudo? Ancel Keys (relembre quem é ele).

Sim, o colesterol (desfecho MOLE) reduziu-se com a troca de manteiga por óleo vegetal refinado. Mas as mortes e o nível de aterosclerose (verificado por necrópsias!) AUMENTOU no grupo que trocou a manteiga pelo óleo de milho (desfecho DURO). Qualquer semelhança com a saga do torcetrapib, descrita acima, não é mera coincidência. É a obsessão pelo desfecho errado, pelo número impresso numa folha de papel.

Já se vão quase 50 anos. Quanto tempo ainda ficaremos manipulando apenas os desfechos moles, sem prestar atenção nos desfechos duros?? Afinal, de que vale ser enterrado (desfecho duro) com um envelope contendo números dentro dos valores de referência do laboratório (desfecho mole)? Os desfechos moles só são úteis quando se traduzem em desfechos duros - óbvio! Mas, em nutrição, muitas vezes o que ocorre é justamente o contrário...

Tratei sobre esse assunto no oitavo Podcast - clique aqui para escutar.

Abaixo, três reportagens sobre o assunto - a primeira da revista Superinteressante. A segunda do site Science Daily, traduzida pelo Hilton Souza do paleodiario.com. A última, no New York Times. 


40 anos depois da condenação, a revelação chocante: a manteiga era inocente

Por décadas, cientistas repetiram que óleos vegetais são melhores para a saúde do coração do que manteiga. Agora, revendo os dados de uma antiga pesquisa, pesquisadores descobrem que não é bem assim.
POR Denis Russo Burgierman ATUALIZADO EM 13/04/2016
A partir dos anos 1950, os médicos do mundo construíram um consenso sólido: dietas ricas em gordura saturada fazem mal ao coração. E, por décadas, a recomendação foi repetida no mundo inteiro: "troque a manteiga por óleos vegetais". Fazia todo sentido. Afinal, gordura saturada faz subir o colesterol. E colesterol alto está ligado a doenças do coração. Portanto, só podia ser verdade que dietas ricas em gorduras saturadas causam infarto. E tome óleo de soja, de milho, de girassol...
O que um grupo de pesquisadores americanos acaba de descobrir é que esse consenso fazia tanto sentido que dados que dizem o contrário acabaram sendo ignorados. Eles redescobriram uma pesquisa concluída mais de 40 anos atrás, reviram os números e chegaram a uma conclusão chocante: segundo a pesquisa, trocar a manteiga por óleos vegetais na verdade aumenta o risco de morrer do coração.
A fonte da discórdia é uma grande pesquisa realizada no estado americano do Minnesota entre 1968 e 1973, envolvendo 9.423 pacientes, que foram acompanhados por anos. Parte deles trocou a manteiga por óleos vegetais, enquanto os outros mantiveram os velhos hábitos. Apesar de ter sido o maior estudo do gênero já feito em todo o mundo, os dados nunca foram totalmente analisados e publicados. Mas tampouco foram para o lixo: ficaram guardados numa caixa, acumulando poeira no porão da casa da família do pesquisador médico Ivan Frantz Jr., da Universidade de Minnesota, que morreu em 2009.
Até que, alguns anos atrás, Christopher Ramsden, um cientista do National Institutes of Health, o principal órgão federal de pesquisa médica dos EUA, ficou sabendo da pesquisa e saiu em busca dela. Acabou encontrando o filho de Frantz, que lhe deu a caixa empoeirada. Após meses analisando os números, a surpresa. Segundo a pesquisa redescoberta, até é verdade que, ao trocar manteiga por óleos vegetais, o colesterol cai: 14%, em média. Mas essa redução do colesterol não se traduziu em redução das mortes por doença cardíaca. Pelo contrário: o grupo que preferiu óleo de soja, milho e girassol teve uma chance 15% maior de morrer do coração.
Claro que Ramsden e sua equipe estão agora sofrendo várias críticas, de cientistas que questionam a validade do estudo de Minnesota - afinal, o consenso continua de pé, tantos anos depoisMas o estudo não é de todo surpreendente. Já se sabia que a relação entre dieta, metabolismo do colesterol e doença cardíaca era mais complexa do que supunham as relações simples de causa e consequência imaginadas nos anos 1950. As suspeitas de que a manteiga não era assim tão culpada nem os óleos, tão inocentes, já vinham se acumulando.
O vilão da vez é o ácido linoleico, presente em grandes quantidades em vários óleos vegetais, que é muito rico em ômega-6 (já escrevi sobre isso aqui e aqui). Aparentemente, o corpo humano precisa ter um bom equilíbro entre dois tipos de óleo: ômega-3 (presente em peixes, nozes e em sementes como a linhaça e a chia) e o ômega-6. Dietas muito ricas em ômega-6 levam a inflamações, que são um fator de risco para várias doenças, inclusive do coração. Mesmo quando o colesterol é baixo. Óleos vegetais pobres em ácido linoleico, como o azeite de oliva e o óleo de coco, não representam perigo.
Ninguém sabe ao certo porque os dados não haviam sido inteiramente publicados nos anos 1970, mas provavelmente teve a ver com o poder paralizante do consenso. O estudo havia sido encomendado pelo governo americano, que já sabia de antemão o que queria encontrar. Os pesquisadores envolvidos faziam parte do establishment - talvez, ao notar que os dados contradiziam o que eles próprios acreditavam, tenham desconfiado dos dados, não do consenso.

O pior é que, de lá para cá, o consumo de óleos vegetais só cresceu, principalmente porque ele é o mais comum nas comidas industrializadas - batatas frias, sobremesas, pizzas congeladas, molhos de salada. E realmente esse crescimento veio acompanhado de uma piora na saúde cardíaca do mundo ocidental.
A historinha é uma boa ilustração das limitações do conhecimento científico. É sempre bom ser lembrado que as verdades da ciência são sempre provisórias e que certezas precisam ser constantemente revistas e questionadas. E, enquanto lembramos disso, não custa fritar um ovinho na manteiga.

TROCAR MANTEIGA POR ÓLEOS VEGETAIS NÃO REDUZ O RISCO DE DOENÇA CARDÍACA

Artigo traduzido por Hilton Sousa. O original está aqui.

Uma time de pesquisadores liderado por cientistas da UNC Escola de Medicina e dos Institutos Nacionais de Saúde trouxe à tona mais evidências que lançam dúvidas sobre a tradicional prática "saudável para o coração" de trocar manteiga e outras gorduras saturadas por óleo de milho e outros vegetais ricos em ácido linoleico.

As descobertas, publicadas hoje no Jornal Britânico de Medicina, sugerem que usar óleos vegetais ricos em ácido linoleico pode ser pior que usar manteiga no que diz respeito à prevenção da doença cardíaca, apesar de que mais pesquisa ainda precisa ser feita nessa frente. Essa evidência mais recente vem da análise de dados nunca publicados de um grande estudo controlado conduzido em Minnesota aproximadamente 50 anos atrás, bem como uma análise mais ampla de dados publicados de todos os estudos similares desse tipo de intervenção dietética.

As análises mostram que intervenções usando óleos ricos em ácido linoleico falharam em reduzir a doença cardíaca e mortalidade em geral, ainda que reduzisse os níveis de colesterol. No estudo de Minnesota, participantes que tiveram a maior redução no colesterol sérico tiveram risco de morte maior, ao invés de menor.

"Conjuntamente, essas pesquisas nos levam a concluir que a publicação incompleta de dados importantes contribuiu para a superestimação dos benefícios – e a subestimação dos riscos potenciais – de trocar a gordura saturada por oleos vegetais ricos em ácido linoleico", disse a co-autora Daisy Zamora, pesquisadora do Departamento de Psiquiatria da UNC Escola de Medicina.


A crença de que trocar gorduras saturadas por óleos vegetais melhora a saúde cardíaca remonta aos anos 1960, quando estudos começaram a mostrar que essa mudança dietética reduzia os níveis de colesterol. Desde então, alguns estudos – incluindo estudos epidemiológicos (entenda o que é um estudo epidemiológico) e com modelos animais – tem sugerido que essa intervenção também reduz o risco de infarto e a mortalidade relacionada. Em 2009, a Associação de Cardiologia Americana reafirmou sua visão de que uma dieta pobre em gordura saturada e moderadamente rica (5-10% das calorias diárias) em ácido linoleico e outros ácidos poliinsaturados ômega-6 provavelmente beneficiaria o coração.

Entretanto, estudos randomizados controlados – considerados o padrão-ouro da pesquisa médica – nunca mostraram que intervenções dietéticas baseadas em ácido linoleico (óleos vegetais refinados) reduzem o risco de infartos ou morte.

O maior desses estudos, o Experimento Coronariano de Minnesota (MCE), foi conduzido por pesquisadores da Universidade de Minnesota entre 1968 e 1971. Ele envolveu 9.423 pacientes em seis hospitais psiquiátricos em uma casa de cuidados de longo prazo. Seus resultados não apareceram em nenhum periódico médico até 1989. Os investigadores reportaram que uma mudança de manteiga para óleo de milho e outras gorduras saturadas reduziu os níveis de colesterol mas não fez nenhuma diferença em termos de infartos, mortes devidas a infartos ou mortes no geral. (Nota minha - Souto: descreveram apenas os desfechos moles, e ESCONDERAM - dolosamente - os desfechos duros, que é o que realmente importa, pois ia contra a ortodoxia nutricional vigente).

Ao longo da investigação dos efeitos benéficos do óleos ricos em ácido linoleico, o time de investigadores liderados por Chris Ramsden, um investigador médico dos Institutos Nacionais de Saúde, esbarrou com o estudo MCE e o artigo de 1989.

"Olhando de perto, percebemos que algumas das análises importante que os investigadores do MCE tinham planejado fazer estavam faltando no artigo", diz Zamora.

Com a ajuda de Robert Frantz, filho do falecido investigador-chefe do MCE, o time foi capaz de recuperar muitos dos dados crus do estudo – que tinham ficado armazenados por décadas em arquivos e fitas magnéticas. O time também encontrou alguns dados e análises do estudo na tese de mestrado de Steven K. Broste, aluno de um dos investigadores originais.

Usando os dados recuperados para fazer as análises que tinham sido pré-especificadas pelos investigadores do MCE mas nunca publicadas, o time confirmou o efeito redutor de colesterol da intervenção dietética. Mas eles também descobriram que nos registros de autópsias recuperados, o grupo do óleo de milho teve mais que o dobro de infartos que o grupo de controle.

Talvez ainda mais chocante, sumários gráficos contidos na tese de Broste indicam que no grupo de intervenção, mulheres e pacientes com mais de 65 anos tiveram aproximadamente 15% mais de morte durante o estudo, comparados às suas contrapartes do grupo controle.

"Nós não recuperamos os dados de pacientes individuais que suportam os gráficos, então não pudemos determinar se as diferenças foram estatisticamente significativas", disse Zamora.

Ela também alertou para o fato de que as outras análises foram baseadas apenas em dados parcialmente recuperados de pacientes dos arquivos do MCE, então seria prematurao concluir deles que trocar gordura saturada por óleo de milho é na prática danoso à saúde.

Entretanto em um estudo muito citado, publicado em 2013, Ramsdem, Zamora e colegas foram capazes de recuperar dados não-publicados de um estudo menor, o Estudo da Dieta-Coração de Sydney, e lá também encontraram mais casos de doença cardíaca e morte entre pacientes que receberam intervenções de ácido linoleico (óleo de cártamo), comparados aos controles.

Seguindo-se à sua descoberta de dados do estudo MCE, os pesquisadores acrescentaram novos dados a seus bancos do estudo de Sydney e dos outros três estudos randomizados controlados sobre intervenções dietéticas com ácido linoleico. Em uma meta-análise dos dados combinados, eles novamente não encontraram evidência de que tais intervenções reduziam mortes por doença cardíaca ou por mortalidade por qualquer causa.

"Houve algumas diferenças entre estudos, mas no geral eles não discordam entre si", disse Zamora.

O motivo de os óleos contendo ácido linoleico reduzirem o colesterol mas piorarem ou ao menos falharem em reduzir o risco de infarto é assunto de pesquisas e de um debate acirrado. Alguns estudos sugerem que estes óleos podem – sob certas circunstâncias – causar inflamação, um fator de risco conhecido para a doença cardíaca. Há também alguma evidência de que eles podem promover aterosclerose quando quimicamente modificados em um processo chamado oxidação.

Referências

  1. Christopher E Ramsden, Daisy Zamora, Sharon Majchrzak-Hong, Keturah R Faurot, Steven K Broste, Robert P Frantz, John M Davis, Amit Ringel, Chirayath M Suchindran, Joseph R Hibbeln. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ, 2016; i1246 DOI: 10.1136/bmj.i1246

      ***
      Um dos melhores textos sobre o assunto foi publicado no New York Times; não tenho tempo para traduzir - segue o original:

      A Decades-Old Study, Rediscovered, Challenges Advice on Saturated Fat



      CreditTony Cenicola/The New York Times


      A four-decades-old study — recently discovered in a dusty basement — has raised new questions about longstanding dietary advice and the perils of saturated fat in the American diet.
      The research, known as the Minnesota Coronary Experiment, was a major controlled clinical trial conducted from 1968 to 1973, which studied the diets of more than 9,000 people at state mental hospitals and a nursing home.
      During the study, which was paid for by the National Heart, Lung and Blood Institute and led by Dr. Ivan Frantz Jr. of the University of Minnesota Medical School, researchers were able to tightly regulate the diets of the institutionalized study subjects. Half of those subjects were fed meals rich in saturated fats from milk, cheese and beef. The remaining group ate a diet in which much of the saturated fat was removed and replaced with corn oil, an unsaturated fat that is common in many processed foods today. The study was intended to show that removing saturated fat from people’s diets and replacing it with polyunsaturated fat from vegetable oils would protect them against heart disease and lower their mortality.
      So what was the result? Despite being one of the largest controlled clinical dietary trials of its kind ever conducted, the data were never fully analyzed.
      Several years ago, Christopher E. Ramsden, a medical investigator at the National Institutes of Health, learned about the long-overlooked study. Intrigued, he contacted the University of Minnesota in hopes of reviewing the unpublished data. Dr. Frantz, who died in 2009, had been a prominent scientist at the university, where he studied the link between saturated fat and heart disease. One of his closest colleagues was Ancel Keys, an influential scientist whose research in the 1950s helped establish saturated fat as public health enemy No. 1, prompting the federal government to recommend low-fat diets to the entire nation.
      My father definitely believed in reducing saturated fats, and I grew up that way,” said Dr. Robert Frantz, the lead researcher’s son and a cardiologist at the Mayo Clinic. “We followed a relatively low-fat diet at home, and on Sundays or special occasions, we’d have bacon and eggs.”
      The younger Dr. Frantz made three trips to the family home, finally discovering the dusty box marked “Minnesota Coronary Survey,” in his father’s basement. He turned it over to Dr. Ramsden for analysis.
      The results were a surprise. Participants who ate a diet low in saturated fat and enriched with corn oil reduced their cholesterol by an average of 14 percent, compared with a change of just 1 percent in the control group. But the low-saturated fat diet did not reduce mortality. In fact, the study found that the greater the drop in cholesterol, the higher the risk of death during the trial.
      The findings run counter to conventional dietary recommendations that advise a diet low in saturated fat to decrease heart risk. Current dietary guidelines call for Americans to replace saturated fat, which tends to raise cholesterol, with vegetable oils and other polyunsaturated fats, which lower cholesterol.
      While it is unclear why the trial data had not previously been fully analyzed, one possibility is that Dr. Frantz and his colleagues faced resistance from medical journals at a time when questioning the link between saturated fat and disease was deeply unpopular.
      “It could be that they tried to publish all of their results but had a hard time getting them published,” said Daisy Zamora, an author of the new study and a research scientist at the University of North Carolina at Chapel Hill.
      The younger Dr. Frantz said his father was probably startled by what seemed to be no benefit in replacing saturated fat with vegetable oil.
      “When it turned out that it didn’t reduce risk, it was quite puzzling,” he said. “And since it was effective in lowering cholesterol, it was weird.”
      The new analysis, published on Tuesday in the journal BMJ, elicited a sharp response from top nutrition experts, who said the study was flawed. Walter Willett, the chairman of the nutrition department at the Harvard T.H. Chan School of Public Health, called the research “irrelevant to current dietary recommendations” that emphasize replacing saturated fat with polyunsaturated fat.
      Frank Hu, a nutrition expert who served on the government’s 2015 dietary guidelines committee, said the Minnesota trial was not long enough to show the cardiovascular benefits of consuming vegetable oil because the patients on average were followed for only about 15 months. He pointed to a major 2010 meta-analysis that found that people had fewer heart attacks when they increased their intake of vegetable oils and other polyunsaturated fats over at least four years.
      “I don’t think the authors’ strong conclusions are supported by the data,” he said.
      To investigate whether the new findings were a fluke, Dr. Zamora and her colleagues analyzed four similar, rigorous trials that tested the effects of replacing saturated fat with vegetable oils rich in linoleic acid. Those, too, failed to show any reduction in mortality from heart disease.
      “One would expect that the more you lowered cholesterol, the better the outcome,” Dr. Ramsden said. “But in this case the opposite association was found. The greater degree of cholesterol-lowering was associated with a higher, rather than a lower, risk of death.”
      One explanation for the surprise finding may be omega-6 fatty acids, which are found in high levels in corn, soybean, cottonseed and sunflower oils. While leading nutrition experts point to ample evidence that cooking with these vegetable oils instead of butter improves cholesterol and prevents heart disease, others argue that high levels of omega-6 can simultaneously promote inflammation. This inflammation could outweigh the benefits of cholesterol reduction, they say.
      In 2013, Dr. Ramsden and his colleagues published a controversial paper about a large clinical trial that had been carried out in Australia in the 1960s but had never been fully analyzed. The trial found that men who replaced saturated fat with omega-6-rich polyunsaturated fats lowered their cholesterol. But they were also more likely to die from a heart attack than a control group of men who ate more saturated fat.
      Ron Krauss, the former chairman of the American Heart Association’s dietary guidelines committee, said the new research was intriguing. But he said there was a vast body of research supporting polyunsaturated fats for heart health, and that the relationship between cholesterol-lowering and mortality could be deceiving.
      People who have high LDL cholesterol, the so-called bad kind, typically experience greater drops in cholesterol in response to dietary changes than people with lower LDL. Perhaps people in the new study who had the greatest drop in cholesterol also had higher mortality rates because they had more underlying disease.
      “It’s possible that the greater cholesterol response was in people who had more vascular risk related to their higher cholesterol levels,” he said.
      Dr. Ramsden stressed that the team’s findings should be interpreted cautiously. The research does not show that saturated fats are beneficial, he said: “But maybe they’re not as bad as people thought.”
      The research underscores that the science behind dietary fat may be more complex than nutrition recommendations suggest. The body requires omega-6 fats like linoleic acid in small amounts. But emerging research suggests that in excess linoleic acid may play a role in a variety of disorders including liver disease and chronic pain.
      A century ago, it was common for Americans to get about 2 percent of their daily calories from linoleic acid. Today, Americans on average consume more than triple that amount, much of it from processed foods like lunch meats, salad dressings, desserts, pizza, french fries and packaged snacks like potato chips. More natural sources of fat such as olive oil, butter and egg yolks contain linoleic acid as well but in smaller quantities.
      Eating whole, unprocessed foods and plants may be one way to get all the linoleic acid your body needs, Dr. Ramsden said.
      ***
      Observação: nenhum desses estudos prova que comer grande quantidade de gordura saturada pura seja bom para você. O que os estudos mostram é que fugir dela, substituindo-a por óleos vegetais refinados, é ruim e muito pior. Mas ninguém estava tomando café com metade de um tablete de manteiga em Minnesota nos anos 60. Os estudos acima dão suporte à ideia de não fugir da gordura natural dos alimentos, e não ao consumo ilimitado de gordura saturada. Gordura saturada é provavelmente NEUTRA para a sua saúde. Óleos vegetais extraídos de sementes são ruins. As gorduras efetivamente boas são as insaturadas que ocorrem NATURALMENTE nos alimentos - azeite de oliva, abacate, nozes, castanhas, peixes e frutos do mar.
        Bom momento para reler esta postagem:

          Low Carb, High Fat: quando high torna-se "too high"?

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